Prima stagione
Arriva nella piccola cittadina di Sunnydale Buffy Summers, una giovane ragazza appena trasferitasi con la madre da Los Angeles, città da cui aveva preferito andarsene dopo l'espulsione dalla scuola che lì frequentava, a causa dell'incendio che Buffy appiccò nella palestra per eliminare dei vampiri. La ragazza, infatti, è la prescelta per il ruolo di Cacciatrice, ovvero colei che, unica nella sua generazione, ha il dovere di combattere, con la sua straordinaria forza, i demoni che cercano di riscattarsi e riportare la loro supremazia nel mondo. Si accorge ben presto di non essersi affatto lasciata i problemi alle spalle, perché già il primo giorno di scuola, al liceo Sunnydale High, fa la conoscenza di Rupert Giles, il suo Osservatore, che utilizza il ruolo di bibliotecario del liceo come copertura. A questo punto, per Buffy ricomincia la lotta contro il male, che ha la sua massima concentrazione proprio sotto le fondamenta della scuola, dove si trova la terrificante Bocca dell'Inferno, un portale che sprigionerebbe tutto il male demoniaco sulla Terra e che costituisce l'obiettivo del tanto anziano quanto potente vampiro della zona, chiamato Il Maestro. All'interno della scuola, Buffy stringe una forte amicizia con due compagni, Willow Rosenberg e Xander Harris, tra i pochi a sapere delle doti segrete della Cacciatrice e che la aiuteranno nell'annientamento del terribile nemico. Di rilievo è anche la controversa relazione che Buffy instaura con Angel, un vampiro maledetto con la sua stessa anima, afflitto infatti dal rimpianto delle numerose torture e uccisioni, perpetrate ai danni delle sue vittime. Fa da sfondo alla serie l'esilarante personalità di Cordelia Chase, la ragazza più popolare del liceo, particolarmente snob e infastidita dallo strano comportamento della compagna Buffy.
Seconda stagione
Due nuovi potenti vampiri, Spike e la compagna Drusilla, giungono a Sunnydale per assumere il controllo della cittadina, mentre compare Kendra, la nuova Cacciatrice, generata dal momentaneo soffocamento di Buffy, durante il definitivo combattimento contro il Maestro, ma che presto rimane vittima di Drusilla. Xander è coinvolto in un affiatato intreccio amoroso con Cordelia, mentre per Willow inizia una fortunata storia d'amore col nuovo arrivato Oz, chitarrista di una popolare band della scuola, che cela la sua natura di licantropo. Accade, però, che in un'appassionata notte d'amore con Buffy, Angel perde la sua anima umana e torna a essere Angelus, il vampiro spietato e sadico che terrorizzò l'Europa. In un momento di estrema difficoltà, Buffy è costretta ad ucciderlo e, sconvolta dagli ultimi eventi, tra cui la dichiarazione del suo ruolo alla madre, decide di lasciare da sola e in silenzio la città.
Terza stagione
Buffy fa ritorno a Sunnydale, e dopo un breve periodo di adattamento, torna a condurre la vita di prima. Angel viene catapultato misteriosamente dall'Inferno sulla Terra e, dopo aver superato la bestialità che l'aveva pervaso, Buffy recupera la storia con lui e lo reintegra nel gruppo. I rapporti tra Xander e Cordelia sono compromessi da un bacio dato da lui all'amica Willow, la quale però non perderà il più comprensivo Oz. Alla morte di Kendra, il ruolo di nuova Cacciatrice contemporanea a Buffy viene affidato a Faith Lehane, che dapprima si presenta spaventata dalla morte dell'ultimo suo Osservatore, poi, a metà tra odio e invidia nei confornti della vita di Buffy, si lascia tentare dal potere offertole dal terrificante nuovo sindaco della cittadina, Richard Wilkins. Quest'ultimo, episodio per episodio, cercherà di realizzare il suo malvagio piano di distruzione, che farebbe scatenare l'apocalisse sulla Terra. La stagione si conclude con l'eliminazione del grande nemico e con la distruzione del Sunnydale High. Al termine dell'ultimo combattimento, si colloca l'uscita di scena per Angel, il quale, convinto di evitare l'infelicità di Buffy, si trasferirà a Los Angeles per mettere fine all'impossibile storia d'amore tra i due.
Da questo punto inizia, in parallelo alle stagioni successive, lo spin-off Angel.
Quarta stagione
Buffy e Willow si iscrivono all'UC di Sunnydale, mentre Xander inizia casualmente a frequentare Anya, un demone della vendetta, privato dei suoi poteri, causa di diversi guai nella puntata Il desiderio, nella terza stagione. Oz lascia la città, dopo aver tradito Willow ed essersi dimostrato incapace di contenere la sua indole demoniaca. Così, Oz lascia uno spazio vuoto nella trama, che porta a fare la conoscenza di Tara Maclay, una strega già da tempo praticante; con l'andare del tempo, scoppia l'amore tra le due. Da qui, Willow inizierà ad accrescere significativamente la sua esperienza con la magia. Nel frattempo, Buffy, dopo una breve quanto dolorosa storia d'amore con un compagno di scuola, si innamora di Riley Finn, che poi si scopre appartenente al corpo para-militare denominato «L'organizzazione», estremamente top-secret, la cui sede è situata al di sotto della stessa università. Spike fa ritorno a Sunnydale, dopo l'allontanamento da parte di Buffy e la rottura con la compagna Drusilla. Prontamente, però, viene sottoposto all'impianto, da parte dell'Organizzazione, di un particolare microchip, capace di dissuaderlo dall'attaccare gli umani. Con l'avanzare degli episodi, emerge poi la vera finalità dell'Organizzazione, ovvero non combattere le forze del male, affiancando Buffy nella sua lotta, bensì assecondare i malvagi piani della professoressa presidente dell'Organizzazione, Maggie Walsh. Quest'ultima, infatti, provvedeva alla raccolta delle membra di demoni, catturati dalle sue forze armate, per dar vita ad Adam, che, appena entrato in funzione, toglie la vita alla stessa Walsh, per poi seminare il terrore nell'intera Sunnydale. Verrà annientato dalla collaborazione del gruppo e l'Organizzazione verrà smantellata.
Quinta stagione
Fa l'entrata nella serie un nuovo importante personaggio: Dawn Summers, ovvero la sorella di Buffy. A parte un'eccezionale citazione in La ragazza dell'anno, la sua inspiegabile comparsa avviene esclusivamente nel primo episodio della stagione. Procedendo con gli episodi, viene rivelata la vera natura di Dawn: un misto di energia e luce, chiamato «La Chiave», un mezzo per aprire un portale intradimensionale, tanto bramato da Glory, un malvagio dio ultraterreno, scacciato dal suo universo e alla disperata ricerca di un modo per ritornarci. A far da sfondo a questa stagione, c'è quindi la progressiva smentita e ricostruzione dei ricordi della famiglia di Buffy e del gruppo di suoi amici, che vedono Dawn come sorella di Buffy da sempre. Nel frattempo, si scioglie la storia tra Buffy e Riley, che parte in missione per l'esercito, mentre Xander e Anya annunciano al gruppo il loro fidanzamento ufficiale. Le sorelle Buffy e Dawn devono anche affrontare la morte della madre Joyce, dovuta a un tumore al cervello. La stagione termina con l'uccisione della seconda identità di Glory, ovvero quella umana, mentre Buffy dà la sua vita per chiudere il portale intradimensionale aperto dal sangue di Dawn.
Sesta stagione
Buffy risorge attraverso un potente incantesimo, realizzato da Willow, Tara, Xander e Anya. Al ritorno, Buffy attraversa un lungo periodo in stato confusionale e depressivo, aggravato dalla difficile condizione economica che affligge la famiglia, ormai ridottasi alle sole Buffy e Dawn. Dopo aver tentato di riprendere gli studi, Buffy si confida con Spike, l'unico che sembra riuscire a capirla. La situazione, già di particolare intimità tra i due, li porterà a finire a letto insieme, sfociando in una storia d'amore decisamente squallida agli occhi di tutti, anche della stessa Buffy. Questo quadro di malessere viene aggravato quando quest'ultima confessa a tutti di essere stata strappata dal Paradiso, per colpa dei suoi stessi amici, per essere riportata nell'Inferno terrestre. Tra Willow e Tara si crea un'incomprensione, motivata dall'abuso che la prima fa della magia, al punto da dimostrarsi pericolosa per tutto il gruppo e decidendo così di astenersi dalle pratiche magiche. Nel frattempo, i "Troika", un trio di nerd, composto da Warren Meers, Jonathan Levinson e Andrew Wells, tenta di realizzare il piano di conquista del mondo. Così, i tre procurano diverse seccature, fino a che, accidentalmente, non uccidono Kathrina, una ex di Warren. Il giorno delle nozze, Xander abbandona Anya prima della celebrazione, spingendola a riottenere i poteri di demone della vendetta per vendicare il suo dolore. Intanto, la scoperta, da parte di Buffy, dell'omicidio commesso dal trio, porta prima alla denuncia e poi all'arresto di due dei tre componenti, inducendo Warren a giurare vendetta contro Buffy. Giunto a casa sua per ammazzarla, finisce per uccidere solo Tara, provocando l'ira di Willow, la quale rompe la promessa, prima togliendo dolorosamente la vita a Warren e poi mietendo vittime per tutta Sunnydale. Alla fine, Xander scongiura il tentativo dell'amica Willow di portare nell'oblio il mondo.
Settima stagione
Buffy viene assunta come consulente nel nuovo Sunnydale High, da poco ricostruito, mentre Dawn inizia lì il suo primo anno accademico. Il preside è a conoscenza di tutti i segreti della Cacciatrice, essendo figlio lui stesso di un'ammazzavampiri, uccisa dallo Spike malvagio, diversi anni prima. Proprio Spike approfitta di questo momento per tornare a Sunnydale, dopo una serie di sfide per riappropiarsi della sua anima, così da riconquistare il cuore ostile della Cacciatrice. Willow fa ritorno da un programma per renderla capace di controllare le sue doti magiche. Gli amici sono però ancora turbati dagli ultimi eventi, mente Jonathan ed Andrew hanno espatriato in Messico per evitare la condanna di omicidio. Si arriva così alla decisione di Jonathan, che torna con l'amico a Sunnydale, dove viene accoltellato dalla stessa forza maligna che l'aveva tratto in inganno fino a lì. Si tratta del Male Supremo, denominato Il Primo, un'enitità inconsistente, capace solo di assumere le sembianze di persone decedute e intento ad aprire in modo definitivo la Bocca dell'Inferno e sprigionare le forze malvagie in essa presenti. Per Buffy inizia quindi una ricerca di informazioni sul suo conto, durante la quale viene a conoscenza del fatto che ha mietuto diverse vittime nel mondo, tutte potenziali Cacciatrici, ovvero ragazze destinate a succedere a Faith. Ne raduna così il più possibile da lei, ma le vittime restano innumerevoli. Intraprende un programma di allenamento per ognuna di esse, tra cui Kennedy, innamorata di Willow e ricambiata, anche se il ricordo di quest'ultima dell'ormai andata Tara provoca spiacevoli e drammatiche apparizioni e fenomeni vari. Al gruppo collabora anche Andrew, in cerca di redenzione, e Faith, rabbonita dal lungo periodo di distanza. Nel frattempo, si presenta Caleb, ex pastore protestante, arrogante, misogino e perverso, alleato con il Primo. La serie termina con la morte di Anya e il sacrificio della propria vita da parte di Spike e con la conseguente esplosione della Bocca dell'Inferno.
